現在人愛美，追求消除皺紋、提升皮膚保濕的『玻尿酸』，
市面上有玻尿酸外用產品、醫美的玻尿酸針，以及近期最紅的玻尿酸優格飲，
究竟這麼多『玻尿酸』產品的玻尿酸來源是哪？差別又是什麼呢？
來來來，藥師瑄讓大家一探這些玻尿酸來源的優缺點以及如何運用在人體~~~

非醫藥人員，可以看藍色或紅色字就好唷~~~

還不認識玻尿酸的，趕快補課一下唷
【藥師瑄｜玻尿酸是什麼？】人體的超強吸水海綿，皮膚、關節、眼睛關鍵成份！
還不確定口服玻尿酸的用處的，來這裡唷
【藥師瑄｜吃的玻尿酸有效嗎？】從藥物動力學看看玻尿酸在體內的怎麼發揮作用吧~

玻尿酸被發現的旅程？

古時候 楊貴妃、法國皇室都有食用雞冠來養顏美容的觀念

1880年 科學家Portes發現眼睛玻璃體裡的黏液，暫時命名為透明黏液(hyalomucine)

1934年 科學家Mayer和Palmer從牛眼分離出玻尿酸，命名為透明質酸(hyaluronic acid)

1930~50年 從各種脊椎動物組織內分離、鑑定出玻尿酸，同時也發現，有些菌會自己產生玻尿酸包圍在周圍

1942年 玻尿酸用於烘焙

1950年 科學家認識玻尿酸的結構，並且開始用運用在眼睛手術

1979年 雞冠萃取玻尿酸取得專利，並用在白內障手術和醫美

1990~2000年 從細菌分離出玻尿酸

1993年 分離和鑑別出細菌的玻尿酸相關合成酶

2003年 酶合成玻尿酸方法研究

現今 世界各國包含美國、加拿大、義大利、比利時、日本、韓國都有將玻尿酸做成膳食補充劑或食品添加，日本、美國也對於口服玻尿酸有許多人體功效研究
 

不同來源的玻尿酸有差別嗎？

答案是：有，不同來源的玻尿酸有不同的分子量和各自的優缺點(以下)

但要特別說明，不論是動物萃取或微生物發酵所得到的玻尿酸，
用高效液相層析法來判斷分子量時，可發現多分散性(polydispersity)，
也就是玻尿酸分子量不是一個定值，而是分散在一段區間！

藥師瑄小學堂：

  • polydispersity(多分散性):在聚合物系統中，分子量或結構並非均一性，所以整個聚合物中，分佈著一些不同分子量或結構不完全相同的物質，故具有多分散性。 
  • Mw/Mn:前者稱做分子量的多分散性，後者稱為結構的多分散性

以下，我們就來來分析一下各種玻尿酸來源的優缺點吧~

動物萃取

來源
玻尿酸是人類和動物體內自然存在的物質，
其中，人類從動物萃取的玻尿酸主要來源有...

  • 牛眼(7.7*10^4~1.7*10^6Da)
  • 雞冠(1.2*10^6Da)

特色和好處

  • 原料天然、取得容易
  • 是最先發現的萃取方式(用丙酮或乙醇將原料脫脂、脫水，用蒸餾水浸泡、過濾，然後以氯化鈉水溶液和氯仿溶液處理，之後加入胰蛋白酶保溫後得到混合液，最後用離子交換劑進行處理、純化得到精製的透玻尿酸...)
  • 生成玻尿酸分子量是一區間，偏大，約10^5~2.5*10^6Da(10萬~250萬)，大可至2*10^7Da(2千萬)
  • 台灣食藥署公告「雞冠萃取物(透明質酸鈉含量為80%以下)」 ，可作為口服玻尿酸的來源，每日使用量為80毫克以下

 

壞處

  • 萃取過程很複雜，須使用可能汙染環境的有機溶劑
  • 產量不高、效率也不好，500g雞冠只能萃取到0.1g玻尿酸，整體生產成本相對高
  • 萃取物原有病毒或動物性蛋白質殘留等，引起過敏反應
  • 品質不穩定

微生物發酵

來源
某些菌在顯微鏡下，可以看到膜外還有一圈黏呼呼的半透明液體，
像隱形斗篷，可以讓菌在宿主體內成功躲過免疫系統的偵查，
甚至能夠抵擋白血球的攻擊並且幫助菌在宿主體內移動，
科學家分離並分析，發現原來半透明黏液就是菌生成胞外多醣(EPS)順便產生的玻尿酸！
研究更顯示，在不利菌種生長的環境下，玻尿酸這個保護層產量越高~

  • 病原性鏈球菌，如：流行鏈球菌
  • 其他安全性更高的菌種，如：嗜熱鏈球菌

來科學家更認識這些菌種是藉由哪些酶產生玻尿酸，
於是利用基因移植把酶放到其他比較安全的菌種：

  • 基因移植玻尿酸合成酶到其他菌種，如：乳酸球菌、Enterococcus faecalis, E. coli, Bacillus subtilis, Agrobacterium sp., and L. lactis...

 

特色和好處

  • 成熟的萃取方式(以葡萄糖作爲碳源發酵液。在培養基中發酵48小時，發酵結束後，過濾除去菌絲體和雜質，然後用醇沈澱法等簡單操作即得到高純度的産物)
  • 透過培養基、培養環境(pH值、溫度、含氧量、攪拌與否)以及菌種的選擇，可以控制玻尿酸的產量和品質
  • 產量相較更高，效率更好，生產成本也比較低
  • 生成玻尿酸分子量是一區間，相對小，發酵環境控制得當可取得平均10^3~10^4Da(幾千~幾萬)，大可達4*10^6Da(4百萬)
  • 台灣食藥署公告「 流行鏈球菌發酵物(透明質酸鈉含量為87%以上，分子量為8.02*10^4至4.01*10^6  ) 」 ，可作為口服玻尿酸的來源，每日使用量為80毫克以下
  • 嗜熱鏈球菌為新的微生物發酵產生玻尿酸選擇，分子量約在10^4(萬)，且屬於安全、天然的可作為食品原料的菌種！

 

壞處

  • 現有市面上最常見的是流行鏈球菌，屬於一種致病菌，過程中需要確定去除溶血毒素和致病體

​​​​​化學合成法

來源

  • 酶聚合反應( 多醣類聚合物合成“透明質酸氧氮雜環戊烯衍生物”然後添加水分解酶，製造出衍生物和酶的複合體，最後在９０度攝氏反應液中清除酶，得到玻尿酸)

特色和好處

  • 可以生產出低分散性的玻尿酸，更能鎖定遇取得的玻尿酸分子量
  • 分子量低的寡糖，大可到5.5*10^5Da~2.5*10^7Da(55萬~250萬)
  • 品質穩定

壞處

  • 還處於發展階段

總結以上玻尿酸來源的好處和壞處，
可以發現其實在分子量上因為大家都是分散性的，所以只能比較落點趨勢，
分子量由大到小，大約是動物萃取(10^6=百萬)>微生物發酵(10^5=十萬)>化學合成法(萬)
其中，動物體內萃取的是天然就存在的，所以分子量大小不能改變，
而微生物發酵的方式卻可以透過改變培養基、培養環境影響玻尿酸的型態和大小。

但在生產製程上，
微生物發酵的方式選用安全性高的菌種，
並且藉由控制發酵環境的因素來取得期待的玻尿酸分子性狀，
仍然是現在生產效能最佳、也最值得發展的！

近年中興大學和大江生醫就在母乳中發現了有一種嗜熱鏈球菌，
發酵過程中也能生成玻尿酸！

嗜熱鏈球菌是食藥署認列相當安全、沒有致病性的菌種，
從古老的從前就已經被用在乳製品的製程，
可以將鮮乳中的乳糖分解成乳酸，讓牛奶的營養更容易被人體吸收，
現在發現其中一支嗜熱鏈球菌，竟然也有這個發酵時能生成玻尿酸，特別令人期待！

藥師瑄小學堂：
菌依照長相可以分成不同大家族，ex：鏈球菌、桿菌、球菌等等，
以鏈球菌家族來說，底下又可以在分成很多小家庭，ex：流行鏈球菌、肺炎鏈球菌、嗜熱鏈球菌...
這些家庭和人體的相互關係，又可分為...
有些是會導致人生病的致病菌，ex:流行鏈球菌( Streptococcus zooepidemicus )
有些是對人體有益的益生菌，ex：嗜熱鏈球菌( Streptococcus thermophilus )，
而小家庭當中，也會有一些特異功能者，
ex：並不是所有嗜熱鏈球菌小家庭裡的成員都會在發酵過程中分泌玻尿酸，
而是其中一支嗜熱鏈球菌(TCI633)就擁有這個特異功能！

不同分子量玻尿酸在人體應用上有差別嗎？

人體內平均分子量介於5000-2*10^7Da，
不同分子量的玻尿酸在體內有不同的功用，
(>5*10^5Da)大分子量的玻尿酸可用來填充、抗血管生成、免疫抑制等等，
(2*10^4~10^5Da)中分子量的玻尿酸和排卵、胚胎發育、傷口修復有關，
(6*10^3~2*10^4Da)15~50個雙醣重複組合而成的低寡糖，影響發炎反應、血管生成，
(4*10^2~4*10^3Da)的寡聚糖則是抗凋亡、熱休克蛋白誘導。
想了解更多玻尿酸在人體的運用【藥師瑄｜玻尿酸是什麼？】人體的超強吸水海綿，皮膚、關節、眼睛關鍵成份！

對於玻尿酸產品用在人體，
也需要依循人體的狀況，才能知道這些玻尿酸能不能確實的發揮作用，
比如說：

塗抹、外敷

一般外用塗抹、敷用的玻尿酸，
其實只能在表層做吸水，無法真正達到皮膚整體保濕度提升的效果，
原因是玻尿酸必須分子量夠小(<5*10^2Da)才能有效的穿透皮膚被吸收，
但現有技術很難達到如此小分子量的玻尿酸，
但也不是說這些外用玻尿酸產品都沒效，
只是在使用要搭配其他功能、性狀的保濕產品，幫助皮膚更有效的保留住水分！

關節注射

而醫療上常用的關節注射玻尿酸來緩解退化性關節炎的疼痛，
由於關節滑囊液的玻尿酸分子量為7*10^6Da，
因此用於注射的玻尿酸通常分子量較大(10^5~10^6Da=幾十萬~幾百萬)，
以往認為分子量要夠大才能擁有足夠的彈性和黏度，作為關節間緩衝的效果也比較持久，
但也有研究顯示其實效果沒有顯著差異，
分子量太大反而可能有注射後疼痛或是異物免疫反應，而分子量較小的相對還多了抗發炎介質的效果！

醫美注射

醫美注射用的玻尿酸就更神奇了，
玻尿酸平均分子量不同，交聯成大分子的鍵結方式與百分比不同，甚至形成鍵結的物質也不相同，
因此玻尿酸可以製成各種大小與硬度不同的製劑以適用於各種場合。
一般而言，分子量越大、越硬的玻尿酸，越需要注射到皮膚的深層組織，對醫師技術的要求也較高，注射後存留在人體的時間也越長。

(圖：網路取用)

口服

吃到體內的玻尿酸就更複雜了~~~
因為關係到腸道能不能有效地吸收、吸收後要如何運輸到全身，
最後才是分布到皮膚、關節的玻尿酸是否能變成有效用的型態。

透過動物實驗，給大鼠吃大分子量玻尿酸(10^6Da=百萬)，腸道吸收率達90%，
並且可以在皮膚和關節等部位偵測到口服吸收的玻尿酸，
另一項體外細胞實驗也發現，較小分子量玻尿酸(<10^5=十萬)，可以直接透過滲透吸收，
同時也說明分子量越小在腸道吸收效率越好！

因此以現有的人體功效測試中，
口服玻尿酸分子量10^5~10^6(十萬~百萬)，
在提升皮膚保溼和緩解關節炎疼痛方面是有顯著效果。

想了解更多口服玻尿酸 【藥師瑄｜吃的玻尿酸有效嗎？】從藥物動力學看看玻尿酸在體內的怎麼發揮作用吧~

而現在現在台灣食藥署規定的可供食品原料「添加」玻尿酸，
來源為雞冠和流行鏈球菌兩種，有各自的優缺點，
未來也期待「非添加」、更天然、可以直接食用的安全菌種，
提供大家新的口服玻尿酸選擇~~~

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